Lizzy Caplan tuvo su gran salto a la fama luego de ser una de las protagonistas del filme Chicas Pesadas. La joven actriz interpretó a la chica gótica Janis. Esta película se estrenó en el 2004 y el elenco también estuvo conformado por Lindsay Lohan, Rachel McAdams y Amanda Seyfried.
Chicas Pesadas se convirtió en un éxito en taquillas y la producción se volvió parte de la cultura pop. Ello se debió a su temática, frases y personajes entre los que destacó Janis Ian el cual fue interpretado por la actriz Lizzy Caplan. Su personaje fue clave ya que es ella quien planea una venganza en contra de Regina George, esto con la ayuda de Cady.
Después del rotundo éxito de Chicas Pesadas, Lizzy Caplan pudo trabajar en serie como The Pitts y Tru Calling, así como en Related aunque después de una temporada esta producción fue cancelada.Otro de los trabajos más destacados de la actriz es la serie del 2006 The Class en donde se utilizó el set que había servido para grabar los episodios de Friends. Dos años después Lizzy participó en la película Cloverfield y compartió créditos con Kate Hudson y Alec Baldwin en Una novia para dos.
Actualmente, Lizzy Caplan actúa en la serie de televisión Fatal Attraction como Alex Forrest. También filmó una película Cobweb que se estrenará durante este año. La actriz ha tenido un gran cambio desde que apareció en el filme Chicas Pesadas. Luce increíble y presume de una increíble figura.
Aunque Caplan ya había trabajado en otras cintas y series de televisión, la llegada de Chicas pesadas fue un gran apoyo en su carrera. En aquel entonces la actriz tenía 22 años y sigue siendo recordada por su papel, que fue una de las piezas claves dentro del filme.Su primera oportunidad en la televisión fue con la serie Freaks and Geeks en la cual participó James Franco y apareció en diversas series entre ellas en Smallville y Once and Again.